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Récepteurs TLR et NOD


Juste une petite information sur les mécanismes de reconnaissance des microbes intestinaux (mais pas uniquement bien sûr). On comprendra aisément que ces mécanismes sont à la base du déclenchement de la tolérance au microbiote intestinal. En effet, comment l'organisme fait la différence entre "bonnes bactéries" et mauvaises ?



TLR

   Les TLR (Toll-like receptor) sont des récepteurs reconnaissant divers antigènes microbiens. On les trouve à la surface membranaire des cellules immunitaires, ainsi que sur les cellules ayant un contact avec le milieu extérieur. Certaines variétés se retrouvent à l'intérieur des cellules. On en connaît environ une vingtaine..

   Les TLRs sont des protéines constituées par :

  • un domaine extracellulaire riche en Leucine (domaine LRR : Leucine Rich Repeat). De tels motifs sont fréquemment trouvés dans la séquence de récepteurs de l'immunité ;
  • la partie transmembranaire est riche en cystéines (acide aminé);
  • un domaine intracytoplasmique que l'on retrouve chez les récepteurs des interleukines IL-1 et IL-18 (domaine TIR : Toll/IL-1 Receptor).
















 

   Chaque type de TLR peut se lier sélectivement à un type de molécule (= un ligand) microbienne. Ces antigènes microbiens peuvent être endogènes ou exogènes. La localisation cellulaire des molécules TLR est associée à la nature des ligands qu'elles reconnaissent :

- ainsi, les récepteurs TLR 1, 2, 4, 5 et 6, exprimés à la surface des cellules, reconnaissent des composés microbiens protéiques ou lipidiques qui sont donc exogènes. 

- à l'inverse, les molécules TLR 3, 7, 8 et 9 reconnaissent des acides nucléiques et sont localisées dans les endosomes/lysosomes des cellules hôtes. Leurs agonistes microbiens sont donc endogènes. Les acides nucléiques de l'hôte ne sont jamais présents dans l'endosome et ne peuvent donc pas activer les PRR de sa propre cellule (voir plus bas).


ici, on voit quels TLR sont présents sur diverses cellules


   Les TLR activent une multitude de gènes

   Quand un agent pathogène pénètre dans l'organisme, un ou plusieurs TLR présents à la surface de cellules immunitaires (les macrophages et les cellules dendritiques) s'associent aux molécules étrangères. L'activation du récepteur entraîne une cascade d'activation de molécules intracellulaires, et constituent  la VOIE DE SIGNALISATION qui relaie le message vers le noyau. Cette voie de signalisation aboutit à l'activation de facteurs de transcription, activateurs des gènes de réponse concernés, en général les gènes de cytokines. Une fois fabriquées et sécrétées par la cellule, les cytokines permettent de recruter et d'activer d'autres cellules immunitaires, permettant ainsi d'amplifier la réponse immunitaire. Enfin, les TLR agissent évidemment en coopération.





NLR


   Les NLRs (NOD-like-receptor) sont des récepteurs intracellulaires détectant les composants bactériens. Ils sont constitués de plusieurs domaines, comme les TLR. Les NLR activés déclenchent la production de cytokines. Ils permettent ainsi de contenir l'infection en induisant la mort des cellules infectées.






RLR


   Les RLR (Rig like receptors) sont des récepteurs intracellulaires, intracytoplasmiques, aux composés bactériens. Les RLR présents dans la majorité  des cellules de l'orgnaisme, détectent spécifiquement l'ARN viral produit durant la réplication du virus dans la cellule hôte. Ils permettent ainsi à la cellule de repérer la réplication d'un virus dans son cytoplasme et d'y répondre directement sans l'aide du système immunitaire.


On est donc en présence de :


- PAMPs (Pathogen Associatd Molecular Pattern) = l'éventail des composés moléculaires microbiens

- PRRs (Pathogen Recognition Pattern) = l'éventail des différents récepteurs cellulaires aux microbes

   On en déduit donc que les microbes ont bien peu de chance d'échapper à la surveillance immunitaire normale. OK pour les mauvais microbes ! Mais alors comment faire pour ne pas attaquer le microbiote saprophyte, celui qui nous veut du bien ? Il manque pour cela un dernier ingrédient :

- DAMPs (Danger Associated Molecular Pattern) = molécules libérées par les cellules infectées et malades.

    Ainsi, on peut discriminer si des bactéries sont dangereuses (dégâts tissulaires) ou bien pas (bactéries saprophytes) !


 Une mutation dans le gène de NOD2, rendant inefficace le récepteur, est retrouvée dans des cas de maladie de Crohn. On pense donc actuellement que le système immunitaire attaque nos bonnes bactéries et déclenche cette maladie.