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IHS (intestin de haute sécurité)

 Les cellules de Paneth intestinales humaines sécrètent les défensines HD5 et HD6, mais seul le peptide HD5 a une fonction anti-microbienne avérée. C’est en explorant le rôle de HD6 qu’une équipe californienne a identifié que ce peptide tissait une "toile d’araignée" protéique nanoscopique (mille fois plus petite que le "micro").

Resituons les cellules de Paneth, ces petites infirmières de notre muqueuse intestine, qui entre autres protéines, sécrètent les défensines.

 Tout commence - comme toujours pauvres petites bêtes ! - par la "construction" d’une souris transgénique exprimant le gène humain codant pour la protéine HD6 humaine, mais pas l’orthologue de HD6 (orthologue= protéine homologue murine de la HD6 humaine ; homologue, c'est dans la même espèce).

 Contrairement aux souris contrôles (non-fabricantes de la protéine HD6), les souris HD6 survivent lorsqu’on leur administre une dose importante de Salmonella typhimurium en intragastrique.

 Mais, paradoxalement, la lumière intestinale contient la même quantité de ces bactéries que celle retrouvée dans l'intestin des souris dépourvues de HD6.

 En revanche, les S. typhimurium sont quasi absentes des plaques de Peyer et de la rate des souris HD6, comme si les souris avaient été infectées par des S. typhimurium incapables d’invasion cellulaire et donc de dissémination.

 De fait, la pré-incubation de S. typhimurium avec la protéine HD6 bloque toute infection in vitro des cellules intestinales, humaines ou murines.

 En revanche, traiter les cellules par HD6 ne les protège pas du tout.

 Bravo aux chercheurs qui ont démonté l'affaire :

1.  un monomère (une seule unité de) HD6 qui "patrouille" dans l’intestin rencontre initialement un pathogène (S. typhimurium par cet exemple, mais aussi Yersinia enterocolitica, ou même les glycoprotéines du VIH) et se lie à une protéine de ce pathogène - probablement au niveau des flagelles ou des fimbriae (prolongements filaires bactériens).

2.  à partir de ce point d’ancrage, les monomères HD6 s’assemblent en dimères (structure composée de 2 sous-unités : identiques - homo, ou différentes - hétéro dimères), puis en un réseau de dimères connectés qui forment un filet - ou nanonet - dont les mailles emprisonnent le pathogène, bloquant tout accès à la surface cellulaire, et donc toute invasion !

 Démonstration en a été faite in vitro comme in vivo. Un acide aminé, His (histidine) en position 17 (17ème acide aminé dans la séquence de la protéine) de la protéine HD6, est absolument nécessaire à l’établissement des interactions inter-dimères.

 De plus, HD6 se lie surtout à des protéines non glycosylées ; or la majorité des protéines sécrétées au fond de la crypte intestinale où résident les cellules de Paneth sont très glycosylées; elles n’entreront donc pas en compétition avec les pathogènes, laissant le champ libre à la défense antibactérienne de HD6.

 En résumé, les protéines de défense HD6 des cellules de Paneth cryptiques mettent au cachot les salmonelles (on peut rêver, d'autres bactéries aussi ?)

 Les taux de HD5 et de HD6 sont bas dans la maladie de Crohn. Pourquoi ? Est-ce parce que les cellules de Paneth ne sont plus assez nombreuses au sein d'une muqueuse altérée ? Ou bien en raison d'un défect génétique ?

Quoi qu'il en soit, prenons soin de nos... cryptes...

(un nouveau mythe intestinal de la caverne ?)