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Microbiote et Parkinson

   Le saviez-vous ? Apparemment les parkinsoniens c'est du neurologique, hein, donc rien à voir et circulez l'intestin.

Mais Pas du tout.

   En effet ! On observe avec une grande fréquence la présence de SIBO chez ces malades. Le SIBO, c'est Small Intestinal Bacterial Overgrowth : pullulation microbienne du grêle. Or si m'en croyez et vous en souvenez, on a très très peu de bactéries dans le grêle. C'est après la valvule de Bauhin, donc dans le colon, que ça pullule.

  Et le Parkinson est associé à des anomalies de motilité gastrique (bien connues) favorisant l'occurence d'infections locales.

   Mais donc, le SIBO contribue t-il à la physiopathologie des troubles moteurs ?

   On a testé 33 malades et 30 contrôles ; on a fait divers tests pour dépister un SIBO (tests respiratoires au glucose et au lactulose), effectué un test respiratoire à l'urée (afin de détecter une infection à hélicobacter pylori). Les patients subissent une échographie gastrique pour évaluer la vacuité de celui-ci. Un bilan clinique et un dosage plasmatique de lévodopa (le "grand" médicament du parkinsonien, en fait c'est de la dopamine puisque c'est elle qui manque) sont évalués après test de charge avec une dose standard de lévodopa, et les troubles moteurs sont estimés d'après un barème de référence et d'après un journal de bord tenu par le malade pendant une semaine.

   Les patients décelés SIBO sont alors traités avec un antibiotique (rifaximine) et sont réévalués cliniquement et instrumentalement 1 mois et 6 mois plus tard.

   La prévalence de SIBO est significativement plus forte chez les parkinsoniens que chez les contrôles (54 vs 20 %) mais pas celle de l'infection à hélicobacter (33 vs 26 %). En comparaison des parkinsoniens sans aucune infection, la prévalence des troubles musculaires est significativement plus forte chez les malades possédant SIBO et hélicobacter (8 vs 88 % !). Le temps de vidange gastrique est significativement plus long chez les parkinsoniens par rapport aux sujets témoins, mais ne diffère pas selon le statut infectieux.

   Finalement, les parkinsoniens ayant un SIBO isolé se portent plus mal que les autres (moments de la journée, blocages, retards musculaires). L'éradication du SIBO aboutit à une amélioration des fluctuations musculaires sans toutefois affecter la pharmacocinétique de la lévodopa. La rechute du SIBO à 6 mois est de 46 % dans cette étude.

   Il apparaît bien évident que traiter le SIBO avec un antibiotique ne peut qu'à terme, chroniquement, entretenir la pullulation. On sait bien en clinique, pour les vrais nutritionnistes "chevronnés" (ce ne sont pas les plus en vue, ni et/ou les plus médiatiques... très loin de là) qu'il faut impérativement utiliser des probiotiques... et de L'EPA/DHA en association avec des antioxydants dans ces cas là... Relire le carré d'as ! Comme toujours, ne pas attendre que la maladie soit trop évoluée.

Mimétisme moléculaire


  Le concept de mimétisme moléculaire a été établi pour expliquer la présence de structures communes se développant en réponse aux pressions de l'évolution. La plupart des exemples de mimétisme moléculaire en médecine ont impliqué des homologies de structure primaire des protéines (l'enchaînement des acides aminés) capables de causer des maladies. Le mimétisme moléculaire peut être étendu aux micro ARN et à leurs effets protéomiques, qui sont soit pathogéniques soit bénéfiques en regard de la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, ou de maladies similaires.

   Les virus d'animaux ou des plantes originelles peuvent mimer des séquences nucléotidiques de micro ARN et influencer l'expression protéique. Parkinson et Alzheimer impliquent la formation de protéines prion-like, auto-propagatrices et transmissibles. Cependant, les facteurs initiaux responsables de la création de ces molécules mal conformées restent inconnus à ce jour. Le panel de repliement des protéines amyloïdes est fortement conservé au cours de l'évolution et se trouve largement distribué dans le monde.

   Des similitudes de structure tertiaire des protéines peuvent être impliquées dans la genèse de ces agents prion-like à travers le mimétisme moléculaire. Les échanges de mal-repliement des amyloïdes, les troubles de la "protéostase", le stress oxydatif peuvent être induits par des protéines amyloïdes résidant dans des bactéries du microbiote intestinal et dans l'alimentation. Les voies biologiques activées par le mimétisme moléculaire induit par les protéines amyloïdes bactériennes peuvent, dans la neuro-dégénérescence, impliquer les TLR-2, les CD14 et le NF-KappaB parmi d'autres. De vieilles connaissances, donc.

   De plus, l'amorçage du système immunitaire inné par le microbiote peut lancer la réponse inflammatoire envers les amyloïdes cérébrales (béta-amyloïde et alpha-synucléine)...

Constipation

   Voici belle lurette que l'on sait la constipation due à une dysfonction du système nerveux autonome de l'intestin. C'est d'ailleurs un des signes moteurs précoces rencontré dans la maladie de Parkinson. (rassurez vous, toute constipation ne signifie pas forcément Parkinson... il faut d'autres signes...!).

   D'autres troubles de la motilité ont été reliés causalement à des altérations de microbiote intestinal : par exemple, la constipation induite par les opiacés et opioïdes est un facteur de risque connu pour la prolifération de Clostridium difficile, ce qui en fin de compte peut causer une diarrhée (et pas un peu, une diarrhée grave). Si la constipation du parkinsonien induit - forcément - des modifications de microbiote intestinal, il est raisonnable de se poser la question : comment celles-ci influencent-elles le cours de la maladie parkinsonienne elle-même ?

   Au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, le système nerveux entérique et les nerfs parasympatiques comptent parmi les structures touchées le plus tôt et le plus fréquemment par la pathologie de l'alpha-synucléine. De manière similaire, la dysfonction gastro-intestinale (en particulier la constipation) représente un important symptôme non moteur (musculaire) qui souvent précède de plusieurs années le début des symptômes moteurs. Des recherches récentes montrent que le microbiote interagit avec le système nerveux autonome et central, via diverses voies, dont les nerfs vagues ou bien le système nerveux entérique.

   Le microbiome intestinal de la maladie de Parkinson commence à être étudié : les bactéries Prévotellacées fécales sont réduites de 75 % chez les parkinsoniens. Une abondance relative de 6 % ou moins de Prévotellacées affiche 86 % de sensibilité et 39 % de spécificité dans le Parkinson...! Vraiment intriguant et surprenant. En se basant sur l'abondance de 4 familles bactériennes et sur la sévérité de la constipation, on identifie des personnes parkinsoniennes avec 66 % de sensibilité et 90 % de spécificité !!!! L'abondance relative des Entérobactéries est positivement associée à la sévérité de l'instabilité posturale et aux difficultés de la marche. Et toc.

   Ces recherches montrent à tout le moins que le microbiote intestinal est fortement perturbé dans la maladie de Parkinson, et qu'il est en relation avec les signes moteurs. Le microbiote sera t'il à l'avenir un biomarqueur de cette maladie ? Les probiotiques finiront vraisemblablement par en venir à bout...? Le pessimisme est d'humeur, l'optimisme de volonté !

Polymorphismes et microbiote

   L'hyper-perméabilité intestinale, l'inflammation, et la pathologie de l'alpha-synucléine sont présentes dès le début de la maladie de Parkinson, et évidemment on pense qu'elles contribuent à la pathogénésie de la maladie. Le peptidoglycane est un composant structurel du mur bactérien (la paroi). La reconnaissance du peptidoglycane par notre organisme se fait grâce à des protéines de reconnaissance (tiens donc) appelées PGRPs - Peptidoglycane Recognition Receptor Proteins, ça va de soi. Ces PGRPs maintiennent le microbiote intestinal en bon état, en bonne santé, en régulant la réponse immune, à la fois envers les bactéries dangereuses et vis-à-vis des bactéries commensales et saprophytes (symbiontes).

   On a donc testé l'hypothèse que des variants dans les gènes codant pour les PGRPs pouvaient être associés au risque de développer ou non un Parkinson. On regardé 30 polymorphismes SNP (variations de séquence d'une seule base de l'ADN) dans les 4 gènes des PGRPs. Les résultats sont compliqués pour le non-initié, mais finalement on obtient ceci dans l'essai :

  • 3 des 7 SNP (polymorphismes) PGRP2
  • 1 des 5 polymorphismes (SNP) PGRP3
  • 6 des 9 SNP de PGRP4

sont significativement associés au risque de développer un Parkinson. L'association la plus forte est notée pour PGRP4.

   En clair, l'hypothèse que le microbiote intestinal et la réponse immune intestinale jouent un rôle causal dans la maladie de Parkinson est consistante.

Curiosités ou non ?

   De fortes évidences épidémiologiques font état que les buveurs de café et les fumeurs ont moins de risques d'avoir une maladie de Parkinson. L'explication reste inconnue, mais la discussion tourne autour de 2 hypothèses principales.

   La première, c'est que les malades parkinsoniens recèlent des traits de personnalité prémorbides (avant la maladie) associés à un dégoût pour le café et la cigarette. Pourquoi pas...

   La seconde dit que la caféine et la nicotine sont des substances neuroprotectrices. Soit, mais on peut aller plus loin.

   La troisième hypothèse, ce serait que la consommation de cigarettes et de café change la composition du microbiote intestinal dans un sens qui modère l'inflammation intestinale. Ce qui aboutirait, en fin de compte, à diminuer l'erreur de repliement de l'alpha-synucléine dans le système nerveux entérique, réduisant ainsi le risque de Parkinson en minimisant la propagation de ces protéines agrégées vers le système nerveux central, qui autrement peuvent induire la dégénérescence neuronale. Pas mal vu.

   Si on fait un mix de tout ça, au fond, toutes les idées convergent encore vers le fait qu'il faut entretenir son microbiote le plus intact possible avec un soin extrême... Et si finalement l'emploi ultra massif des antibiotiques depuis 60 ans y était pour quelque chose ? On ne le saura peut être que dans une génération ou 2, si l'on est parvenu à se passer de ces molécules qui auront fait leur temps, remplacées sans doute par les transferts de microbiote (qui ont l'air tellement efficaces depuis 10 ans) et la phagothérapie (bactériophages). Il est positivement honteux que l'on ne cherche pas à développer ces traitements qui sont inoffensifs, éprouvés, très efficaces et si peu coûteux sur des maladies gravissimes... Eh oui, voilà le problème : la rentabilité à court et à long terme, comme toujours.

   Donc pour une fois, fumez et laissez la cafetière sur le coin du feu !