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Digestion des sucres complexes

Un des rôles les plus importants du microbiote intestinal, c'est la digestion de polysaccharides (sucres complexes) non digérés par l'hôte.Ainsi, ce processus permet de fournir jusqu'à 10 % des besoins énergétiques de l'homme.

C'est dans le colon qu'est effectué tout ce travail. La dégradation des sucres complexes apportés par l'alimentation fait appel à une grande variété d'enzymes appelées CAZymes (carbohydrate-active enzymes). On y trouve 2 classes d'enzymes notamment, les glycoside-hydrolases (GH) et les polysaccharide-lyases (PL). Ces enzymes coupent les polysaccharides en tronçons sucrés plus petits. Si les mécanismes de rupture moléculaire sont en général similaires pour ces 2 familles d'enzymes, les substrats peuvent être différents. 

Ces enzymes sont quasi-exclusivement bactériennes. Le génome humain code en effet au plus à l'heure actuelle pour 17 GH, et présentent des capacités digestives limitées pour les sucres complexes (seuls sont digérés le lactose, le saccharose et l'amidon). En revanche, l'exploration de seulement 177 génomes bactériens a permis d'identifier environ 10.000 enzymes impliqués dans la digestion des sucres ! Ainsi, le nombre de GH et de PL qu'un microbiote de 1000 espèces peut fournir est estimé à 56.000 ! C'est à dire que les bactéries du colon digèrent 99,96 % des polysaccharides ingérés !!! Cet imposant arsenal enzymatique microbien sert en premier lieu à récupérer le carbone des végétaux nécessaire à la survie des microorganismes. Pourquoi un tel nombre d'enzymes ? Car la diversité moléculaire des polysaccharides est absolument ahurissante : les végétaux sont composés de substances extrêmement complexes et variées sur Terre.

Sucres indigestibles par l'homme

Les fibres alimentaires sont des polysaccharides de plantes résistants à la digestion et à l'absorption dans l'intestin grêle mais qui subissent en revanche une fermentation plus ou moins complète par le microbiote du colon. Les composants de la paroi des cellules végétales et l'amidon non digéré par l'homme (amidon résistant) sont utilisées par les bactéries.

l'amidon

C'est une énorme molécule constituée de chaînes linéaires de glucose reliés les uns aux autres par des liaisons alpha 1-4, et comportant des branchements alpha 1-6 bien précis. L'amidon est présent dans les graines, les tubercules, les rhizomes et les fruits. On voit ci-contre une représentation 3D de la molécule d'amidon, molécule "branchée". La liaison caténaire de base se fait entre le carbone 1 d'un résidu de glucose et le carbone 4 du glucose suivant. Pour les branchements, la chaîne latérale se forme par liaison entre les carbone 1 et 6. Ces liaisons ne sont pas attaquées par les enzymes humains : on ne peut donc obtenir de simples monomères de glucose, et par suite on ne peut les absorber via les récepteurs intestinaux de l'épithélium. Les enzymes alpha-amylases présentes dans la salive et dans les sécrétions pancréatiques exocrines sont d'action incomplète, car l'amidon cru est de structure granulaire et insoluble.

parois végétales

La composition des parois des cellules végétales sont riches en polysaccharides complexes, de structure différente d'une plante à l'autre et d'une espèce à l'autre (fruits, légumes, céréales). On y trouve de la cellulose, des hémicelluloses, des pectines (qu'on met pour gélifier les confitures par exemple) la lignine, et des glycoprotéines. La cellulose est composée de chaînes contenant des milliers de résidus glucose enchaînés selon des liaisons béta 1-4. Les hémicelluloses forment des ponts entre les fibres cellulosiques, et peuvent contenir du xylose, du mannose, du galactose ou du rhamnose (sucres). Les pectines portent des charges électroniques, sont constituées d'une chaîne principale d'acide uronique, dans laquelle s'insère des molécules de rhamnose, et de chaînes latérales branchées extrêmement complexes.

glycosaminoglycanes et mucines

Les glycosaminoglycanes sont des polysaccharides complexes d'origine animale et fongique, constitués de longues chaînes linéaires composées de répétitions de disaccharides (2 sucres) contenant un sucre aminé et un acide uronique (comme l'acide glucuronique, que le foie utilise comme vecteur de détoxication de phase 2), ou un sucre neutre (galactose). Les glucosaminoglycanes sont d'origine animale et finalement nous intéressent peu ici. Certaines bactéries peuvent également digérer les mucines, qui sont des glycanes endogènes (fabriqués par l'hôte) Les mucines sont extrêmement diversifiées - on peut en faire une carte aussi spécifique que le système HLA pour un individu. Au passage, remerciements à Véronique Lamblin, spécialiste mondiale des mucines, qui m'a fait cours à Necker, et avec quel brio). Les mucines sont des protéines "décorées" de multitudes de sucres et qui servent de substrat à diverses bactéries comme Akkermansia muciniphila, notre petite nouvelle amie), celles-ci possédant des enzymes pour se nourrir "sur la bête" (nous !). Voilà pourquoi aussi, chez les animaux axéniques (sans flore, a privatif et xenos, étranger, tout un programme...) on observe des aberrations anatomiques tels des mégacolons : les colons sont remplis à ras bord de mucines que les bactéries - absentes - ne peuvent digérer : gros colon donc.

Fermentation des sucres

La diversité terrestre des polysaccharides végétaux est énorme. Beaucoup d'entre eux possèdent des fonctions structurales ("ossature" des plantes). Une bactérie, aussi bien équipée soit-elle en enzymes, ne peut à elle seule venir à bout de telles substances. Il n'est pas rare qu'un polysaccharide nécessite pour sa dégradation l'intervention d'au moins 30 enzymes différentes (cas du rhamnogalacturonane de type II). La coopération bactérienne est donc nécessaire afin de mettre en commun les outils des unes et des autres.

La digestion est un phénomène de simplification moléculaire. Ainsi, les grandes molécules de polysaccharides sont découpées en tronçons plus courts, et ainsi de suite, pour enfin arriver à produire des monomères de sucres simples. Ces sucres simples, sont ensuite fermentés en métabolites intermédiaires comme l'acide formique (l'acide qui donne l'odeur" des fourmis), l'acide succinique (qui va pouvoir entrer dans le cycle de Krebs de l'hôte (nous), ou l'acide lactique. On connaît une centaine de ces molécules intermédiaires fermentescibles. Les produits finaux obtenus sont les SCFA (Short Chain Fatty Acid en anglais) ou les AGCC (Acides Gras à Courte Chaîne en français) : acide succinique, lactique, propionique, acétique...

Les AGCC


Le butyrate est un AGCC majeur issu de la fermentation bactérienne intestinale. Il représente la première source d'énergie pour les cellules du colon, et son manque provoque l'autophagie ou l'autolyse de ces dernières qui finissent par se dégrader. L'autophagie est un phénomène cellulaire enclenché par une carence : la cellule se met alors à utiliser à des fins énergétiques ses propres constituants, en faisant "la chasse au gaspi" dans tous les compartiments cellulaires (recyclage, utilisation de molécules peu utiles, etc... on pioche dans ses propres réserves en quelque sorte.

On sait maintenant que les AGCC possèdent de nombreuses fonctions bénéfiques, telles que l'inhibition de la prolifération des cellules tumorales du colon, la croissance des colonocytes sains... Les AGCC possèdent des propriétés anti-inflammatoires via l'inhibition de l'activation du facteur nucléaire NF-kappa B impliqué dans la réponse immunitaire. Ils contrecarrent l'insulinorésistance et l'obésité chez les souris, par augmentation les dépenses énergétiques.

Microbiote et maladies


Les études du microbiote intestinal ont suggéré que l'obésité chez l'homme et la souris, serait liée à la diminution des Bacteroidetes et à un rapport Firmicutes/Bacteroidetes élevé. En fait, rien n'est simple ! Il semble que l'on doive remettre en question cette découverte, en tous cas la corrélation. L'étude de la bactérie Akkermansia muciniphila apporte d'autres éclairages (article sur le site). L'analyse du microbiote fécal de souris rendues obèses par mutation génétique provoquée du gène de la leptine (hormone qui contrôle la sensation de faim) montre que l'abondance de A. muciniphila est réduite de 3300 fois par rapport aux souris contrôle non mutées.

Le microbiote prélevé chez des souris obèses, et introduit par gavage chez des souris axéniques (sans microbiote intestinal) induit une prise de poids et une capacité d'extraction calorique plus importante par rapport aux souris contrôles (souris axéniques transplantées avec un microbiote de souris normales). On utilise aussi des souris "humanisées" : souris nées axéniques, que l'on ensemence par gavage avec du microbiote humain (les pauvres). Les souris humanisées avec une flore d'obèses humains prennent davantage de poids que celles transplantées avec une flore d'humains maigres.

Les souris sont coprophages. Si l'on place dans la même cage les 2 types de souris humanisées, on constate que quelques jours après, la flore des souris "maigres" remplace peu à peu celle des souris obèses. Ceci signifie que la diversité du microbiote des souris maigres est plus importante, et que donc son adaptabilité à certains régimes alimentaires est meilleure. Ainsi, l'effet anti-obésité dominant du microbiote "maigre" est observé dans le cas d'un régime riche en polysaccharides végétaux, mais pas dans le cas d'un régime riche en graisse.

Maladie de Crohn


Cette maladie inflammatoire intestinale est attribuée depuis peu à une altération du microbiote intestinal. Dans cette maladie, on trouve une forte réduction des Firmicutes (en diversité et en abondance). Mais les résultats sont à ce jour contradictoires. Dans d'autres études, on retrouve au contraire une augmentation des Firmicutes... 

Autres maladies


On soupçonne des déséquilibres du microbiote (dysbiose) intestinal dans d'autres maladies inflammatoires, comme la RCH (recto-colique hémorragique), le SII (syndrome de l'intestin irritable), l'allergie, et les troubles du spectre autistique. En fait, il semble bien que la liste s'allonge tous les jours, mais actuellement on ne peut que constater, sans qu'aucun lien de causalité soit découvert encore. De plus, est-ce que le microbiote déséquilibré est la cause de la maladie ou bien sa conséquence ???

Signalons quand même que Thomas Borody, à Sidney, a guéri des malades de RCH par transplantation fécale avec un microbiote de personnes saines... en 2003 ! ça laisse rêveur. 

Prébiotiques, probiotiques


Si les sucres complexes apportés par l'alimentation constituent la source majeure de carbone pour le microbiote, on comprend aisément que la quantité et le type de glucides apportés peuvent fortement influencer les proportions et les fonctionnalités des bactéries intestinales. On peut donc manipuler le microbiote par l'utilisation de sucres choisis, dits prébiotiques, tels l'inuline et les fructo-oligo-saccharides (FOS). La consommation de ces prébiotiques favorise transitoirement la croissance des Bifidobactéries, Faecalibactéries et Roseburia. Il est nécessaire d'en consommer régulièrement pour s'assurer de la durabilité des effets bénéfiques.

L'humanisation des souris à l'aide de probiotiques (les bactéries), Bifidobactérium animalis, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus lactis et Streptococcus thermophilus, stimule bien l'expression de tout un ensemble de gènes bactériens en particulier impliqués dans la digestion des polysaccharides végétaux. Les effets chez l'homme n'ont pas pu être mesurés pour l'heure. 

La méthode radicale permettant d'induire un changement de composition du microbiote intestinal, c'est évidemment la transplantation, chez un malade, de la totalité du microbiote d'une personne saine par injection directe dans le colon. L'enrichissement bactérien pourrait être durable : c'est ainsi que les RCH évoquées plus haut ont été guéries à Sidney.

Affaires à suivre

Il ressort de tout cela que c'est la diversité et l'équilibre proportionnel du microbiote qui ferait la pluie et le beau temps. Manger des végétaux, c'est donner à manger à notre microbiote (il en tire quand même 90 % de son énergie !) Les fonctions du microbiote sont redondantes, en particulier parce que les outils enzymatiques sont largement déployés et partagés, ainsi la disparition d'une espèce n'aurait finalement pas beaucoup de conséquences, les autres palliant à sa disparition. C'est ce que l'on appelle maintenant la "résilience" fonctionnelle du microbiote. Ceci explique peut-être les résultats contradictoires observés (obésité).

Source : M/S 2014 ; 30 : 259-65
Abdessamad El Kaoutari, Fabrice Armougom, Didier Raoult, Bernard Henrissat