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Le microbiote intestinal : à l'intersection de tout ?

   Je reprends ici une récente publication de Patrice Cani (en bleu). Vous trouverez mon commentaire, en violet.

   De nos jours, l'idée que nous vivons avec au moins avec le même nombre de microorganismes dans notre intestin que nos propres cellules humaines est bien acceptée. Et selon la littérature actuelle, il est tentant de dire que le microbiote intestinal est probablement à l'intersection de toute situation physiologique ou pathologique. Avec plus de 3000 articles publiés dans la seule année 2016 (PubMed, recherche avec le terme "intestinal microbiota") en comparaison de moins de 90 en 2006, il ne fait aucun doute que le champ de recherches a beaucoup progressé. La composition du microbiote intestinal, et dans une moindre mesure son activité métabolique, a été reliée à de nombreuses maladies, aux troubles associés à l'obésité, aux maladies inflammatoires chroniques, aux maladies cardiovasculaires, aux cancers, aux stress, et même aux troubles neurodégénératifs.

   Alors que l'intérêt envers les microbiotes intestinaux a abouti à l'explosion des études au cours des 10 dernières années, il est quand même décevant de constater que les études publiées, en majorité relient le microbiote intestinal aux maladies plutôt que de prouver sa causalité. Encore plus problématique intellectuellement, l'hypothèse globale selon laquelle le microbiote intestinal est causalement lié au début ou à la progression d'une maladie est souvent faite à la suite d'une mesure unique de la composition du microbiote fécal (et parfois de ses métabolites) à un moment précis. C'est faire fi de la longue durée et des évolutions conjointes des organismes ; c'est l'opposition entre le cliché photographique d'un instantané et le déroulé d'un cinéma perpétuel.

   En fait, le problème ne réside pas fondamentalement dans l'observation des phénomènes. Il est lié à la notion actuelle de performance : dans notre société, qu'on le veuille ou non, il faut "publier ou périr". Question d'égo personnel ou de fierté parfaitement légitime, peut-être, question de financement, certainement. Certes ; mais la question se pose néanmoins de savoir si l'on peut faire autrement : la science, c'est d'abord décrire les phénomènes, inventorier le réel à l'aune du moment, puis si l'on peut, raisonnablement tenter de l'expliquer, et enfin d'en déduire des conclusions pratiques utiles à l'humanité, selon les résultats compilés obtenus à un moment donné des connaissances et du savoir.

   Ainsi, les conclusions générales supposent qu'une composition différente du microbiote intestinal implique une forte association avec une maladie, mais l'évolution globale du microbiote est souvent capturée à travers un seul instantané. Peu d'études ont étudié la variation de la composition de microbiote (et de ses métabolites) et les interactions avec le rythme circadien, le génome de l'hôte, la nutrition et les habitudes alimentaires. Ces études sont longues, coûteuses, difficiles, et impliquent beaucoup de compétences pointues diverses. Comparer les situations de santé et de maladie sans démontrer clairement la causalité, ou au moins une preuve forte de tout lien, est un problème majeur. Cependant, quelques exceptions sont disponibles car des études ont étudié le rôle des activités métaboliques microbiennes, telles que la production d'acides gras à chaîne courte (acétate, propionate, butyrate), d'oxyde de triméthylamine TMAO, de neurotransmetteurs ou de composants spécifiques de la membrane microbienne (agonistes des récepteurs Toll-like par exemple ou tout autre composé actif).

Est-ce que nous explorons un organe nouveau ?

  Probablement pas ! On pourrait dire que le microbiote représente un ensemble multiple d'organismes au lieu d'un seul organe ou d'un organe complexe engrené dans une machine encore plus complexe qui est l'humain. En effet, la différence-clé entre les organes de l'hôte et l'organe "microbiote", c'est que nous ne connaissons toujours pas avec précision la composition de cet organe en termes de cellules ou même leur rôle. Bien que nous ne comprenions pas encore complètement la physiologie humaine, nos propres organes sont mieux caractérisés que le microbiote ; par exemple, les cellules de l'hôte constituant un organe sont organisées en tissus ayant une ou des fonctions définies. Malheureusement, pour le microbiote intestinal, nous sommes loin de cette image. En effet, une grande partie de la recherche ne prend pas en compte le rôle exact de cet écosystème et son évolution dynamique. Le microbiote est en permanence sous l'influence de nombreux paramètres, tels que les modalités de naissance de l'hôte (césarienne ou délivrance vaginale), la génétique, le métabolisme, l'immunité (innée et adaptative), les médicaments, les nanoparticules et la nutrition. Notamment, cette dernière est probablement l'un des plus importants facteurs contrôlables façonnant le microbiote intestinal et son activité, et influençant également la manière dont les microorganismes se comportent. En d'autres termes, nous en sommes encore au début de l'histoire.

   Dans l'obésité et les troubles métaboliques, on pensait initialement qu'un changement dans les phyla majeurs présents dans l'intestin des vertébrés, c'est-à-dire les Firmicutes et les Bacteroidetes, représentait un marqueur simple et fondamental de la dysbiose (c'est-à-dire un écart du microbiote intestinal par rapport à un microbiote "normal"). Mais qu'est-ce qui est normal ? Qu'est-ce qu'une composition microbienne intestinale normale et existe-t-elle réellement ? Bien que considérées comme trop simplistes et probablement pas responsables du phénotype observé (en termes de causalité entière), les observations sur la dysbiose et l'obésité ne sont pas moins importantes que d'autres méthodes de stratification similaires de la composition du microbiote intestinal humain - c'est-à-dire les entérotypes, la richesse en gènes ou même le nombre de gènes - qui elles non plus ne décrivent pas pleinement la réalité de la situation.

   Au total, ces données renforcent l'opinion que nous sommes de fait en manque de compréhension complète des constellations de microorganismes intestinaux qui résident dans nos intestins. De nouvelles souches microbiennes pourraient être isolées de l'intestin humain, certaines faisant partie d'un microbiote de base, ou certaines simplement identifiées. Il est donc tentant de comparer simplement la découverte d'un partenaire microbien novateur avec la découverte d'un nouveau type de cellule dans un organe hôte, comme une nouvelle dent dans un engrenage. Décider du rôle de cette cellule (ou bactérie) nécessitera un gros travail, et il est probablement prématuré de dire que nous comprenons aujourd'hui exactement comment le microbiote intestinal fonctionne, en particulier dans les maladies.

   En revenant à la physiologie de l'hôte, plusieurs décennies d'enquêtes ont été nécessaires pour déterminer le taux de glycémie qui devrait être atteint pour limiter les effets sur le risque cardiovasculaire, les maladies rénales et les neuropathies diabétiques. Pourtant, même si nous connaissons avec une certaine précision le taux de glycémie que nous devrions atteindre pour prévenir ou retarder ces maladies, le glucose n'est pas un acteur unique dans le processus de la maladie, car coexistent avec lui de nombreux autres partenaires impliqués (les lipides, le métabolisme cellulaire et les cellules immunitaires). Devons nous connaître la meilleure composition microbienne intestinale supposée empêcher des maladies spécifiques telles que l'obésité ou le cancer ? Non, et cet aspect ne sera probablement pas entièrement compris au cours de la prochaine décennie.

Plus de temps pour progresser en recherche?

   On devrait donner plus de temps à la recherche sur les microbiotes pour progresser, mais on devrait également concentrer les efforts de recherche. Une conséquence importante dans le domaine des microbiotes est la surpondération des résultats, c'est-à-dire la transposition trop rapide des résultats obtenus chez les animaux à l'homme. Mais pourquoi devrions-nous nous attendre à davantage de résultats dans la recherche sur les microbiomes que dans tout autre domaine de recherche ? Il est évident que nous avons progressé dans l'analyse de la composition du microbiote, dans la découverte et l'isolement de nouvelles bactéries ; mais de nombreux articles rapportant la composition du microbiote intestinal dans différentes situations (états de santé vs états pathologiques ou mode de naissance), ont conduit à une mauvaise interprétation ou à une "vente" excessive des résultats escomptés chez l'humain. On m'a ainsi récemment demandé quels probiotiques avaler pour maigrir !

   Selon les experts, cette promotion excessive est très préjudiciable pour le champ de recherche. Au lieu de pousser le champ d'investigations à son niveau maximal, surfer dangereusement ainsi sur la vague de la recherche sur les microbiomes sans une évaluation critique suffisante pourrait discréditer l'ensemble des travaux accomplis jusqu'ici. On devrait s'attendre à plus d'attention de la part des scientifiques, des éditeurs, et des processus d'évaluation par les pairs pour éviter ce malentendu. L'expérience dans ce domaine de recherche, jusqu'à présent, nous enseigne que ce n'est pas seulement parce qu'une ou plusieurs bactéries sont augmentées ou diminuées dans une situation pathologique spécifique qu'elles jouent un rôle dans celle-ci.

   D'autres recherches, et des recherches approfondies, sont nécessaires pour prouver que l'introduction de microorganismes manquants atténue au moins vraiment la maladie ; ce qui finalement aiderait à savoir si certaines observations spécifiques sont simplement un "dommage collatéral" ou une pure coïncidence.

Alors, le microbiote est-il à l'intersection de tout ?

   Je suis tenté de dire oui, car c'est plausible. Puisque le glucose et l'insuline jouent de multiples rôles dans le métabolisme et la physiologie, nous savons maintenant que les deux facteurs sont entrelacés et finement régulés : les taux de glucose sont régis par l'action et le contrôle de l'insuline ; mais en plus ils sont influencés par la production de glucose endogène, par l'entrée cellulaire du glucose et son utilisation dans les cellules, par plusieurs transporteurs, par de nombreuses hormones, par les taux de lipides et le statut énergétique de la cellule. Pourtant, nous ne comprenons pas tout et les mêmes considérations peuvent être appliquées au microbiote intestinal, à son activité et à son rôle dans la maladie.

  Aujourd'hui, si on manque de preuves fortes entre les microorganismes intestinaux et certaines maladies, cela ne signifie pas que nous ne pourrons pas en trouver. Si l'on espère atténuer ou même guérir certaines maladies spécifiques en concentrant notre attention sur la composition du microbiote intestinal et/ou son activité, nous devons en premier lieu mieux comprendre les processus complexes d'engrenage en place. Enfin, davantage de circonspection serait de mise pour conclure que les changements microbiens affectent directement le métabolisme de l'hôte ou la progression de la maladie, pour s'assurer que les conclusions sont vraiment étayées par la preuve.

Mes remarques

   Patrice Cani a raison. C'est une réflexion de chercheur. J'y mettrai un commentaire de médecin.

Sûr de rien, incrédule sur le reste.

Comme on ne savait pas que c'était impossible, on l'a fait.

Tout ce qui est simple est faux, tout ce qui ne l'est pas est inutilisable.

   Ces diverses citations évoquées de mémoire montrent combien la pensée peut s'éloigner du réel. Et combien le réel peut contredire l'intellect, au moins celui du moment. Imaginons à notre époque un médecin, disons Pasteur, tester le vaccin contre la rage. Même en cas de succès, il serait condamné au nom de la médecine basée sur les preuves. A l'époque, il n'y avait pas de preuves, simplement de l'observation, du papier, un crayon, deux mains et un cerveau. Et ça a fonctionné. On pourrait citer Galilée, Copernic, Einstein, ou Thomas Borody à Sydney qui s'est fait injurier par la communauté scientifique pour avoir réalisé des transferts de microbiote. La condamnation est de l'ordre de la croyance, de la certitude du moment, mais aucunement de l'ordre des faits, du réel. Car comme on me l'a enseigné à la faculté, celui qui guérit a raison. Alors soit on a perdu la raison, soit le réel n'a pas eu lieu. Pour ma part, je préfère celui qui guérit même si on ne sait pas trop pourquoi, à celui qui reste malade sans savoir non plus pourquoi.

   Tant d'études convergent vers le rôle au minimum participatif du microbiote intestinal dans les maladies, qu'on ne peut pas l'ignorer. La convergence des résultats d'études d'intervention – bien réelles - finit quand même par tenir lieu de preuve, même si ça ne colle pas avec la formulation de la théorie. L'explication viendra plus tard, comme souvent. Ainsi, par exemple, on ne peut plus réfuter que la prise de probiotiques fait chuter l'atopie chez les enfants et les nouveaux-nés. Mais qu'en est-il dans la pratique du médecin ? Il est forcément au courant depuis le temps ; pourtant la réponse est quasi-invariable : la société française de pédiatrie ou d'allergologie ne recommande pas la prise de probiotiques, donc pas de probiotiques, mais des médicaments. Or les sociétés savantes ne vivent pas des cotisations de leurs membres : elles vivent des donations de l'industrie pharmaceutique. Tout comme, au cours de mon enquête sur les transferts de microbiote dans les hôpitaux en France, on m'a vertement répondu au téléphone que je versais dans le commerce du caca (sic, CHU de Bordeaux). C'est faire fi délibérément de ce que l'on sait.

   Par ailleurs, on peut cent fois varier l'expérience et toujours obtenir les mêmes résultats que l'on tiendra alors pour vrai. Jusqu'à la suivante qui rectifie ou invalide la théorie, mais seulement celle-ci : les faits, eux, ne sont pas démontés, ils sont simplement expliqués autrement. Comme si un cerveau qui montre ne valait pas un cerveau qui "pense".

   Beaucoup d'études réalisées chez les humains montrent une efficacité dans les maladies à diminuer l'inflammation, à apporter divers probiotiques, à restaurer une hyperperméabilité intestinale, à rectifier des équilibres lipidiques. Mais curieusement, ces études finissent toutes de la même façon : d'autres études sont nécessaires, on ne peut rien conclure. La question se pose : mais quand allons nous donc appliquer à la santé publique ce que l'on sait ? C'est toujours reporté à plus tard.

   Ainsi, nombre d'études rapportent cliniquement le bienfait d'une supplémentation en vitamines, minéraux et antioxydants. Dans l'étude SUVIMAX qui est une référence, 50 % en moins d'apparition du risque de cancers chez les hommes supplémentés. Aucune promotion en termes de santé publique, c'est même le contraire, on nous dit de nous méfier des supplémentations, qu'on doit continuer les études ; or ça fait 30 ans qu'on le fait et toujours rien à l'horizon. De même, l'étude "Heart Lyon Study" (pour rester français, Serge Renaud et De Lorgeril) est stoppée après 22 mois (durée initiale 5 ans) en raison des résultats catastrophiques du groupe témoin et des résultats très significatifs du groupe traité. Là, on a entendu parler du régime méditerranéen, mais surtout parce qu'on a aussi sauté sur l'occasion de promouvoir des médicaments anti-cholestérol. Pas besoin de continuer les explorations quand veut on vendre. On décide à un moment donné que ça suffit.

   Ainsi donc, un seul secteur n'est pas soumis à cette loi du "continuons les recherches" : c'est celui du médicament. A partir d'un certain niveau de preuve, on y va, on commercialise. Quitte à le retirer par la suite, d'autres preuves arrivant. En attendant, on aura amélioré certains, aggravés d'autres, mais on aura fait de l'argent.

   En ce qui concerne le microbiote et ses applications, on ne connaît pas d'aggravations ni de morts : les probiotiques sont ainsi nés. Les effets secondaires sont rarissimes et absolument insignifiants et disparaissent le cas échéant dès l'arrêt. Ce qui n'est pas le cas d'un médicament la plupart du temps. Alors le doute ici ne prévaut donc pas là. Si le doute motive le scientifique, et pas seulement lui, il faut bien à un moment donné se faire une raison devant le réel : ça marche ou bien ça ne marche pas. Se cantonner dans une démarche purement intellectuelle de fuite en avant évacue le réel, comme toujours.

  L'ennui, et ennui est un euphémisme, le blocage donc, vient du fait que la science n'appartient plus aux scientifiques, mais à ceux qui la financent, et à ceux qui veulent "durer" dans le monde de la science, quels que soient leurs motifs. Durer, ça veut dire continuer son métier, obtenir des crédits, et consolider son socle de notoriété, donc de subventions. Un cercle à la fois vertueux et vicieux. Bien verrouillé par l'arrivée pharmaceutique de la "médecine basée sur les preuves" – certes il en faut – et par l'application des "bonnes pratiques médicales" - il en faut aussi, mais lesquelles ? Lesquelles sont décrétées par les sociétés savantes… qui ne recommandent que des médicaments.

  Enfin, il est amusant de constater que dans un nombre incalculable de situations médicales on nous dit "ça ne se guérit pas". On oublie la suite de la phrase : "ça ne se guérit pas… avec des médicaments"…

   Vérifiez !

   Le corollaire de tout cela, c'est l'alimentation, puisque l'on parle de microbes. Manger ce qui est bon pour nous en termes de santé est forcément bon pour le microbiote en tant que constituant de nous-mêmes. On sait que la malbouffe produit des effets néfastes sur la santé et sur le microbiote (en terme de métabolisme intégratif de celui-ci). Les études constatent régulièrement une baisse de qualité nutritionnelle des aliments, ils sont bien moins riches des bienfaits du sol qu'il y a 50 ans, quelles qu'en soient les causes. Rien de plus normal que de prendre certains suppléments dès lors que l'on a aucune politique vigoureuse et décidée pour changer cet état de fait, dans la production - qui ne s'intéresse pas à la qualité – dixit l'INRA – et dans les comportements alimentaires observés dans une population de plus en plus urbaine pressurée par le travail. Ce qui au bout du compte alourdit terriblement les dépenses de santé publiques, la fameuse dette, et surtout la bonne santé de la population. Une énergie sociétale titanesque et colossale est dépensée à coller des rustines, sans compter les à-côtés (attente lors des consultations, déplacements, examens, médicaments, mal-être personnel, temps perdu, angoisse, etc.).

   Car vieillir sans être malade, si la société ne le propose pas, chacun de nous peut le faire dès maintenant !