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Le mythe de la détoxification hépatique par les acides aminés a vécu !

 

  La conjugaison par les acides aminés (AA) est généralement considérée comme un parent pauvre dans le métabolisme des médicaments. L'addition de glycine (GLY), de taurine (TAU) et de glutamine (GLN) aux acides aromatiques tels que l'acide benzoïque (AB) ou l'acide phénylacétique (APA) chez les animaux et les humains est considérée comme un processus de détoxification, rendant ces acides davantage hydrosolubles, prêts à être excrétés et moins toxiques. En fait, il semble maintenant clair que la conjugaison par les acides aminés n'a pas été faite principalement pour détoxifier les acides aromatiques. C'est simplement un hasard ! La conjugaison par les acides aminés représente un moyen de dégonfler les stocks de certains acides aminés, ceux qui fonctionnent comme neurotransmetteurs dans le système nerveux central.

Note préliminaire

  On retrouve l'acide benzoïque à l'état naturel en faibles quantités dans certains fruits (baies, myrtilles, airelles, pruneaux, prunes,) les clous de girofle mûrs, certaines plantes (cannelle, poudre de cacao). L'acide benzoïque se concentre dans les mitochondries. C'est un conservateur (E210) naturel ou synthétique largement utilisé (antibactérien) en industrie alimentaire. L'acide benzoïque est exclu de la filière alimentation biologique en Europe comme aux USA. Dans la filière classique, il est utilisé dans la fabrication des arômes et des colorants, on le retrouve comme additif dans les boissons sans alcool, les crevettes cuites, les confitures et gelées, les marmelades.  L'industrie pharmaceutico-chimique l'utilise largement dans les suppléments de vitamine C, les cosmétiques, les agrochimiques, les pesticides, les aromatisants du tabac… L'acide phénylacétique est aussi largement retrouvé dans l'intestin. C'est un métabolite de la phénylalanine, produit par les bactéries du microbiote intestinal.

I- AA = AGENTS DE CONJUGAISON

1) Les débuts

  La conversion de l'AB en acide hippurique (AH) a été le premier mécanisme de détoxification décrit. Alors que l'AH avait été isolé dans les urines de vaches, de chevaux et d'un chien en Allemagne entre 1784 et 1831, la preuve définitive que l'AH venait de l'AB fut apportée par Keller, qui réalisa lui-même ses propres dosages urinaires et détermina chimiquement que les cristaux qu'il avait isolés étaient bien de l'AH. L'étude de l'AH dans les expérimentations animales et humaines a été alors en vogue pendant plusieurs décennies ; on pensait que les reins fabriquaient de l'AH à partir de l'AB. Mais en 1915 et en 1918 on s'aperçut que l'AH était fabriqué par le foie des chiens. Pendant quelques années, l'administration de benzoate de sodium devint un examen répandu pour tester les fonctions rénales et hépatiques, en déclarant que les sujets sains pouvaient convertir, avec 90 % d'efficacité, des doses de plus de 40 grammes d'AB (fournies par un régime riche en glycine) en AH.

  Un débat sur l'origine des réserves en GLY de l'organisme s'en est suivi. Il est très surprenant que plusieurs investigateurs aient cherché à manipuler les apports en glycine et à observer leurs effets sur la formation d'AH. L'excrétion d'AH chez les lapins était augmentée par la co-administration de glycine et d'AB, mais pas avec 6 autres acides aminés. D'autres essais administrant de l'AB avec des protéines hydrolysées riches en glycine (élastine et gélatine) accroissaient également l'excrétion d'AH dans les urines de lapin. Des protéines hydrolysées presque entièrement dépourvues en glycine (caséine, albumine de l'œuf, cacahuète) n'augmentaient pas l'excrétion urinaire d'AH, mais celle-ci était augmentée par l'addition de glycine libre. On en a conclu que c'était la disponibilité en glycine préformée, et non pas le catabolisme protéique, qui régulait et limitait la formation d'acide hippurique (AH) à partir de l'acide benzoïque (AB).

2) Autres conjugaisons habituelles par les acides aminés

  En plus de la conjugaison avec la glycine (GLY), divers acides aromatiques peuvent se conjuguer avec notamment la glutamine (GLN) et la taurine (TAU). Dans la plupart des cas, le choix des acides aminés additionnés, glycine, glutamine ou taurine, dépend à la fois de la classe des acides aromatiques et de l'espèce moléculaire en question. Ainsi, le plus simple des acides, l'AB, est conjugué chez les mammifères avec seulement GLY. Par opposition, l'APA est conjugué avec la glutamine, chez les primates et les humains, et avec la taurine chez les carnivores (chien, chat, furet). La conjugaison de l'APA (acide phénylacétique) est habituelle avec la glycine, spécialement chez les rongeurs et les herbivores. Des réactions occasionnelles bizarres sont rencontrées, comme l'absence d'utilisation de glycine pour l'AB et ses dérivés chez certaines chauve-souris en Inde (remplacée par l'acide glutamique). D'une manière générale, les acides aminés principalement utilisés pour la conjugaison et apparemment la détoxification des acides aromatiques sont la glycine, la glutamine et la taurine.

  L'AB et l'APA sont des composés endogènes abondants formés à partir des sources alimentaires et de plusieurs autres métabolites urinaires acides issus du microbiote. L'APA est excrété mais subit une forte réabsorption dans le néphron, alors que le APA-GLN est activement sécrété.

3) Le mythe de la conjugaison aminoacide

  Le dogme central du métabolisme des médicaments est que la conjugaison rend les xénobiotiques et leurs métabolites principaux davantage hydrosolubles, ce qui favorise leur élimination par la bile et les urines. Ceci est très bien démontré par la formation de benzoyl-glucuronide à partir de l'AB. Le glucuronide est environ 90 fois plus soluble que l'AB ; mais pourtant l'AH n'est pas plus soluble que l'AB. Le cas de l'APA est encore plus parlant, sa solubilité est réduite d'un facteur 8 quand il est conjugué à la GLY ou à la GLN ! La conjugaison avec l'acide glucuronique est un lieu commun, et il existe une superfamille de 117 enzymes de glucuronidation au moins, dont les membres sont distribués dans tous les tissus. On peut donc être surpris que la conjugaison par les acides aminés n'ait pas disparu, puisqu'elle n'apporte qu'une petite touche de détoxication supplémentaire, du moins en se basant sur des arguments physicochimiques, et pourrait apparaître à première vue comme superflue. La question est de ce fait : quelles sont les pressions de sélection de l'évolution qui ont préservé ces réactions archaïques, vestigiales, sur les acides aromatiques, soit l'addition de taurine, glycine, glutamine ?

II - AA = NEUROTRANSMETTEURS

1) Vue d'ensemble

  Un certain nombre d'acides aminés fonctionnent comme neurotransmetteurs, excitateurs ou inhibiteurs, dans le cerveau des vertébrés, parmi lesquels l'acide glutamique (GLU) est le plus abondant des excitateurs. L'aspartate, la cystéine et l'homocystéine sont aussi des acides aminés excitateurs. Dans la catégorie inhibiteurs, on retrouve la glycine, la taurine, la béta-alanine et le GABA (gamma-amino-butyrate). Les acides aminés sont des neurotransmetteurs primitifs, ils sont retrouvés comme principaux neurotransmetteurs dans la plupart des systèmes nerveux, y compris chez les vers et les araignées. Le système nerveux le plus ancien étudié est le réseau de motoneurones de la méduse Cyanea capillata, qui utilise seulement la taurine et la béta-alanine comme neurotransmetteurs, un point c'est tout.

2) Le glutamate

  C'est l'acide aminé libre ubiquitaire le plus rencontré dans le cerveau. GLU médie aussi la majorité de la neurotransmission excitatrice dans le cerveau des mammifères et peut être considéré comme le principal neurotransmetteur excitateur dans la plupart des systèmes nerveux des vertébrés et des invertébrés. GLU ne fonctionne pas seulement en tant que tel, mais aussi en tant que réserve de carburant pour le cerveau. En effet, il peut être transaminé (transaminases) en alpha-céto-glutarate, (un intermédiaire du cycle de Krebs) dont la conversion en oxaloacétate dans le même cycle fournit 12 molécules d'ATP par mole, de façon similaire au glucose.

  GLU agit sur 2 types de récepteurs ionotropiques, les récepteurs AMPA/kainate et les récepteurs NMDA, pour assurer la neuro-excitation, prédominante dans l'hypothalamus. Il existe de plus des métaborécepteurs au GLU (mGluR) dans les cellules neurosécrétrices de l'hypothalamus. Si les récepteurs ionotropiques sont des récepteurs-canaux liant les ions, les mGluR ne le sont pas : ce sont des régulateurs d'efficacité synaptique et ils maintiennent l'homéostasie face à des situations aiguës. Ces récepteurs métabotropiques sont des contrôleurs de la plasticité neuronale synaptique et de la potentialisation à long terme contribuant aux processus mémoriels. Sur les récepteurs NMDA, GLU médie des fonctions motrices, la cognition et l'apprentissage. Cependant, sur ce type de récepteur, le GLU seul est insuffisant pour activer le canal ionique : il requiert obligatoirement un co-agoniste, la glycine.

3) La glycine

  Dans le système nerveux adulte, la GLY est le neurotransmetteur inhibiteur majeur et son expulsion des vésicules présynaptiques active les récepteurs postsynaptiques ionotropiques glycine-strychnine sensibles, médiant l'inhibition synaptique dans la moelle épinière, dans le tronc cérébral et dans d'autres aires cérébrales. La glycine active donc les récepteurs à glycine et agit de concert avec GLU sur les récepteurs NMDA. Les récepteurs à glycine représentent une des protéines les plus efficaces connues à ce jour, trafiquant 10 millions d'ions chlore par seconde.

4) Traversée de la BHE

a) BHE et GLU

  Tout le système nerveux central est en contact avec la BHE. Celle-ci comprend 2 frontières :

  • l'une constituée par des capillaires, formés par des cellules vasculaires endothéliales spécialisées reliées entre elles par des jonctions serrées, et ceintes d'une membrane basale, ce qui isole les cellules nerveuses des vaisseaux. On a donc entrant intimement dans le cerveau des manchons vasculaires "étanches" ;

  • l'autre frontière est constituée par les podocytes, cellules incluses dans la membrane basale entourant l'endothélium vasculaire, et par les prolongements des astrocytes entourant complètement les capillaires.

  La BHE possède donc deux "membranes", l'une c'est l'endothélium capillaire qui regarde vers l'organisme, l'autre en contact intime avec le cerveau. Les molécules entrant ou sortant du système nerveux central doivent traverser ces deux membranes. Les transporteurs d'acides aminés excitateurs (types 1,2 et 3) se situent uniquement sur la barrière côté cerveau ;  ce sont des transporteurs au glutamate dépendants du sodium, qui font passer le GLU depuis les liquides extracellulaires cérébraux vers les cellules endothéliales ; une fois arrivé là, le GLU entre librement dans le sang via des transporteurs passifs. Ces caractéristiques de la BHE interdisent au GLU sanguin de rentrer dans le cerveau puisque la membrane vasculaire ne possède pas de transporteurs au GLU. Il y a donc de faibles concentrations en GLU dans les liquides extracellulaires cérébraux, très inférieure à celles retrouvées dans le plasma ou dans les astrocytes et les neurones. Très clairement, l'élévation des concentrations en GLU dans les liquides extracellulaires cérébraux (ce qui apparaît en cas d'hypoxie, ou quand le gradient en sodium est dissipé) le fait filer vers la circulation périphérique. Ce qui apparaît comme un important mécanisme de défense, car si la concentration en GLU dans les liquides extracellulaires cérébraux s'élève, il devient terriblement neurotoxique. La glutamine GLN est aussi retirée du cerveau via les transporteurs d'acides aminés excitateurs, depuis les liquides extracellulaires cérébraux vers les cellules endothéliales ; là elle est transformée en GLU et en ammoniaque par la glutaminase, puis diffuse passivement à travers les transporteurs endothéliaux dans le sang.

  Les concentrations plasmatiques en GLU sont par ailleurs largement influencées par les sources alimentaires en GLU (par exemple le fameux monoglutamate - de sodium - des restaurants "chinois").

b) BHE et GLY

  Les concentrations plasmatiques en GLY contrôlent la diffusion passive de GLY à travers la BHE vers le cerveau. Si la concentration en GLY s'élève dans le cerveau, comme on le voit dans certaines affections héréditaires comme l'hyperglycynémie, l'énergétique cérébrale est affectée et des dégâts neurologiques apparaissent. Les expérimentations animales démontrent que l'efflux de GLY est médié par le transporteur d'acides aminés excitateurs GlyT1, et ce transporteur est impliqué en cas d'ischémie.

5) Résumé

 Il apparaîtrait donc que GLY et GLU traversent librement la BHE, GLU utilisant un transporteur d'efflux. La déplétion en GLY occasionnée par l'excrétion urinaire d'AH pourrait ainsi également survenir dans le cerveau. La formation d'APA-GLN et son élimination urinaire appauvrit le stock en GLN, et par effet domino, le stock en GLU. La chute plasmatique de GLU pompe le GLU du cerveau vers le sang, puisque dans ce sens là il n'y a pas d'effet de barrière. Puisque le cerveau expulsant GLU et GLN diminue sa neurotoxicité, le piégeage de GLN par l'APA fournit simplement un mécanisme irréversible d'élimination urinaire de GLN.

III - LA CONJUGAISON PAR LES ACIDES AROMATIQUES RÉGULE LE SNC

  La conjugaison par les acides aminés n'est pas tant un phénomène de détoxication des acides aromatiques que plutôt un phénomène utilisant les acides aromatiques ubiquitaires pour éliminer irréversiblement la glycine et la glutamine.

  La formation d'AH dépend de manière critique de l'apport alimentaire en GLY et de la synthèse hépatique de novo de GLY. L'augmentation de l'excrétion d'AH après apport en GLY représente en fait une excrétion accrue de GLY, qui est dépendante de la dose de GLY. Ce qui signifie que le pool de GLY disponible pour la conjugaison dans l'organisme est relativement faible.

1) Premières études

  L'excrétion d'AH a été étudiée chez les vétérans américains de la seconde guerre mondiale présentant une névrose après les combats, caractérisée par de l'anxiété hors de tout contexte stressant, et que l'on a appelée anxiété libre. Ces vétérans montraient de fréquentes attaques de panique, des pupilles dilatées, des tremblements faciaux et des mains, une tachycardie et une hyperpnée. Cette anxiété libre est associée à une augmentation de la synthèse d'AH (diminution du pool de GLY), et de tels sujets montrent une forte activité psychomotrice.

  La conjugaison d'AB avec la GLY est diminuée (augmentation du pool de GLY) dans de nombreuses études effectuées sur la schizophrénie (avec ou sans catatonie, dépression et démence sénile). Dans tous les cas, ces patients montrent une réduction de l'activité psychomotrice. Cette altération est partiellement ou totalement évitée par l'administration de doses de charge en GLY et par des électrothérapies.

  De ces précédentes observations, on peut dire que la schizophrénie, la catatonie, la dépression et la démence sénile sont le résultat de la réduction du piégeage de la GLY par l'AB. De plus, l'anxiété libre est associée à l'augmentation du piégeage de GLY par l'AB. L'AB est donc utilisé par l'organisme pour modifier les concentrations en GLY dans quelques compartiments. Ce qui est cohérent avec l'hypothèse que la conjugaison de l'AB par GLY représente un phénomène neurorégulateur.

2) Autisme

  L'excrétion urinaire nocturne de composés conjugués à la glycine y est souvent massive, ce qui signifie une détoxification intensive par conjugaison à la GLY. On trouve aussi spécifiquement dans l'autisme trois autres conjugués urinaires à la GLY, autres que l'AH, ce qui suggère un élargissement de la conjugaison dans cette maladie. Un enfant autiste hyperactif avait une faible concentration sérique en GLY. Une supplémentation orale en GLY a amélioré l'hyperactivité, mais aucun dosage urinaire n'a été effectué. On retrouve chez les autistes une élévation des taux plasmatiques de GLU mais pas de GLY. Une anomalie de la neurotransmission glutaminergique sous-tendrait donc l'autisme. On a récemment proposé un traitement antagoniste bloquant le site GLY du récepteur NMDA dans le traitement de l'autisme.

  Des preuves diverses s'accumulent pour suggérer qu'une activité glutaminergique accrue via les récepteurs NMDA contribue au développement de l'autisme. GLU et GLY sont des co-agonistes de ces récepteurs, on l'a vu plus haut. GLY est soustrait chez les  autistes par une conjugaison hépatique excessive via différents acides organiques. Il n'existe qu'une seule étude faisant état d'une élévation de GLU dans l'autisme ; aucune étude ne montre une élévation de GLY. Il est possible cependant que le piégeage excessif de GLY par de multiples acides organiques maintienne les taux de GLY sériques dans les limites de la normale et aide à réduire sa concentration dans le système nerveux central.

3) Acides aromatiques

   En 1914, Lewis montra que l'administration humaine de benzoate de sodium aboutissait rapidement à l'excrétion urinaire de l'AH, et que cette augmentation de l'excrétion azotée était compensée par la diminution de l'excrétion urinaire d'urée et d'ammoniaque. La même constatation fut faite pour l'APA, transformé en conjugué glutamine AP-GLN. D'où l'idée que ces acides aromatiques pourraient être utilisés comme traitement efficace de l'excrétion azotée chez les sujets ayant des troubles innés du cycle des enzymes du cycle de l'urée. AB et APA pourraient donc être utilisés pour piéger GLY et GLN, respectivement. Plusieurs études prouvent que ce concept est correct. On a très vite privilégié l'APA en clinique puisque celui-ci permet l'élimination de 2 azotes via la glutamine au lieu d'un seul via la glycine.

IV - SNC ET ACIDES AROMATIQUES

  Les études montrent que l'administration d'AB et d'APA peut réduire l'activité psychomotrice. Il existe cependant des effets secondaires neurologiques dose-dépendants (dysgueusie, tremblements, nystagmus, céphalées, nausées, vomissements, confusion, léthargie, somnolence, fatigue, étourdissements). Ces effets secondaires peuvent donc être dus à une déplétion excessive de GLU dans le système nerveux central via un piégeage excessif en glutamine.

1) Piégeage sanguin du glutamate

  Les preuves s'accumulent pour suggérer qu'il existe un efflux de glutamate en excès dans les liquides extracellulaires cérébraux vers le sang. La question qui reste en suspens, c'est le rôle des concentrations plasmatiques dans ce processus. En d'autres termes, est-ce que l'efflux de GLU est piloté par le SNC, ou bien est-ce que les modifications plasmatiques enclenchent ce processus ? Dans les traumatismes crâniens ou lors des accidents ischémiques, le GLU est relargué de manière incontrôlée par les astrocytes et les neurones dans les liquides extracellulaires cérébraux et conduit inéluctablement à la mort neuronale.

  Le cerveau est abondamment vascularisé par 100 millions de capillaires qui ont une surface d'environ 12 m2 ; la plupart des neurones sont à une distance de 8 à 20 microns d'un capillaire ; côté cerveau de nombreux récepteurs aux acides aminés excitateurs sont présents. Ce réseau dense permet l'efflux de GLU hors du cerveau. Pour abaisser les taux de GLU dans le sang les chercheurs ont utilisé la glutamate-pyruvate transaminase (SGPT) et la glutamate-oxaloacétate transaminase (SGOT), qui métabolisent le GLU en alpha-cétoglutarate. Ces réactions de transmination sont réversibles.

  Le processus d'efflux cérébral de GLU peut donc être enclenché par ce piégeage du GLU : la baisse de GLU sanguin ainsi obtenue accélère l'efflux de glutamate radiomarqué injecté ou perfusé dans les ventricules cérébraux. Le piégeage du glutamate par les transaminases sériques est donc un mécanisme neuroprotecteur.

  Les transaminases ne sont pas le seul moyen de piéger le GLU. La conversion du GLU en GLN (par l'enzyme glutamine synthase hépatique) suivie de la conjugaison de l'APA à GLN et de l'excrétion d'APA-GLN offre aussi un moyen puissant d'élimination du GLU, mais non réversible (à l'inverse des transaminases). Ce mécanisme est certainement valide pour GLY, qui semble bien traverser librement la BHE, et qui est déplétée  par piégeage sanguin avec l'AB.

  L'accumulation de preuves aboutit donc à remettre en question la vision dogmatique de la détoxification par les acides aminés. Cette détoxification est bien davantage un processus de neurorégulation.

2) Pour récapituler :

1) En comparaison de la conjugaison par l'acide glucuronique, la conjugaison par les acides aminés ne rend pas les conjugués d'acides aromatiques significativement davantage hydrosolubles. Ainsi, la détoxification par les acides aminés est faible.

2) Les acides aminés les plus couramment utilisés chez les vertébrés pour les conjugaisons sont GLY, GLN et TAU.

3) GLY, GLU et TAU sont des neurotransmetteurs du système nerveux central.

4) GLU est également une source de carburant de réserve pour le cerveau.

5) GLU et GLN sont retirés du cerveau par efflux vers le sang via les transporteurs d'acides aminés excitateurs (1,2 et 3).

6) GLY est retiré du cerveau au moyen du récepteur GlyT1.

7) Cet efflux d'acides aminés agit comme un mécanisme protecteur envers des concentrations neurotoxiques élevées en acides aminés.

8) Les acides aminés exportés sont piégés par des processus métaboliques qui conduisent irréversiblement à l'élimination urinaire d'acides aromatiques conjugués aux acides aminés.

9) Les expériences réalisées chez les rats démontrent que le piégeage du GLU par activation des transaminases retire du GLU du cerveau.

10) L'acide benzoïque et l'acide phénylacétique sont utilisés en clinique humaine pour piéger GLY et GLN en cas d'excès d'azote occasionné par des troubles du cycle de l'urée.

11) L'utilisation de l'acide APA et de ses précurseurs, aboutissant à un piégeage considérable de GLN, est habituellement accompagnée d'effets secondaires cérébraux, reflets possibles de la déplétion cérébrale en GLU.

12) Les situations psychiatriques avec activité psychomotrice réduite montrent une réduction des taux de GLY piégés par l'acide benzoïque ; elles peuvent être améliorées par une charge en GLY.

13) Les situations psychiatriques avec activité psychomotrice accrue montrent un piégeage accru de GLY par l'acide benzoïque.

14) Le piégeage de GLY par divers acides aromatiques est retrouvé dans l'autisme.

15) GLY, GLU et Arginine sont piégés par l'acide benzoïque et ses dérivés dans un certaines espèces d'insectes et d'araignées utilisant les mêmes acides aminés comme neurotransmetteurs dans leur système nerveux central.


 Tout ceci démontre un lien clair entre constituants alimentaires transformés par le microbiote en acides aromatiques et la disponibilité en GLY et en GLU dans l'organisme. La conséquence en est que l'alimentation peut avoir un impact majeur sur les fonctions psychomotrices via cette voie de piégeage des acides aminés. La banale conjugaison des acides aromatiques par GLY et GLN peut avoir des conséquences biologiques et cliniques bien plus importantes que celles perçues jusqu'alors.

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