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Transmission microbienne in utéro

 Le dogme qui prévaut jusqu'à présent considère que le placenta représente une barrière qui maintient l'enfant stérile dans l'utérus au cours de la grossesse. De plus en plus de preuves montrent qu'il n'en est rien[1],[2],[3],[4],[5], et que l'enfant est déjà inoculé par sa mère avant la naissance. Ce dogme a donc vécu, et il est mort ; mais il a quand même encore la vie dure !

 Puisque les symbiontes ne peuvent pas vivre en dehors de la présence des cellules-hôtes, ils ne peuvent pas provenir de l'environnement et sont donc fidèlement transférés verticalement depuis la mère vers la descendance. La transmission verticale existe d'ailleurs largement chez les invertébrés marins et terrestres.

 La présence de bactéries dans l'utérus a donc toujours été considérée comme dangereuse pour l'enfant. Il est vrai que qu'il existe une forte corrélation entre les infections intra-utérines et les naissances prématurées, surtout lorsque la naissance intervient avant 30 semaines d'aménorrhée. Depuis que l'on a découvert que la prématurité était une cause importante de mortalité infantile dans le monde entier, la recherche s'est concentrée sur la détermination des bactéries coupables. Grande surprise lorsqu'on s'est aperçu que la majorité des bactéries provoquant des infections intra-utérines peuplaient habituellement le vagin ! Les communautés bactériennes vaginales varient de façon significative entre les femmes américaines originaires de différentes ethnies (caucasiennes, afro-américaines, hispaniques, asiatiques) ; les femmes afro-américaines et hispaniques montrent plus souvent un microbiote habituellement associé aux vaginites bactériennes (prédominance de bactéries anaérobies sur les espèces Lactobacillus) et font davantage de naissances prématurées.

 Peu d'études ont examiné le microbiote utérin chez les femmes saines ayant des naissances à terme. Mais on a détecté la présence de bactéries dans le sang du cordon ombilical[6], dans le liquide amniotique[7], et les membranes fœtales[8] de bébés indemnes de toute inflammation ; et ces bactéries peuvent être cultivées, y compris celles obtenues par prélèvement amniotique stérile avec conservation des membranes[9]. C'est un argument de poids ! Les combinaisons de techniques de cultures bactériennes avec des méthodes moléculaires indépendantes des cultures ont révélé que la cavité amniotique recélait une plus grande diversité de microbes que celle qu'on on suspectait[10]. Il existe une forte relation inverse entre la détection intra-amniotique de bactéries via les cultures ou la PCR (méthode d'amplification génique) et l'âge gestationnel à la délivrance. Le type et le nombre de bactéries dans la cavité amniotique sont certainement importants pour l'issue de la grossesse, puisque les concentrations du liquide amniotique en globules blancs et en interleukine 6 (cytokine pro-inflammatoire) sont plus élevées quand les bactéries ont été détectées par culture et PCR[11].

 De plus, le méconium (première selle de l'enfant accouché) provenant de l'ingestion de liquide amniotique et de la desquamation de l'intestin, avant toute première alimentation, n'est pas stérile comme on le croyait, mais héberge beaucoup de microbes, toutefois moins diversifiés que ceux rencontrés dans le microbiote des adultes[12]. On y retrouve des Enterococcus (80 % des cas) et des Staphylococcus (52 % des cas). Il existe des différences de microbiome (ensemble des gènes bactériens) entre les gènes du méconium et ceux retrouvés après échantillonnages fécaux séquentiels pendant la première semaine de vie[13]. En 2014 on a détecté une diversité microbienne inattendue sur des échantillons de tissu intestinal obtenus directement depuis la salle d'opération pendant la résection d'anomalies intestinales peu après la naissance et avant toute initiation alimentaire chez des enfants nés par césarienne[14]. Les outils statistiques utilisés ont suggéré une transmission microbienne verticale in utero, avec des mesures plus élevées en bactéries dans la muqueuse intestinale du nouveau-né opéré que dans les échantillons de ses fèces.

 Or curieusement, plusieurs de ces bactéries méconiales (Enterococcus et Escherichia) sont habituellement rencontrées dans le tractus gastro-intestinal. Pour tester si les bactéries maternelles intestinales pouvaient coloniser le fœtus in utéro, on a nourri des souris enceintes avec du lait contenant des Enterococcus faecium génétiquement caractérisés, et on a examiné les microbes méconiaux des souriceaux nés à terme sous césarienne aseptique. Enterococcus faecium a pu être cultivé à partir du méconium des nourrissons issus des mères inoculées, mais pas depuis les autres nourrissons. Le méconium des souriceaux issus de mères inoculées montre une plus forte abondance microbienne que celui des souriceaux contrôles. On a éliminé toute autre contamination possible en prélevant des échantillons de méconium directement dans l'intestin[15].

 Mise à part l'ascension des germes depuis le vagin (associée à la prématurité), on ne sait pas vraiment comment les microbes arrivent dans l'utérus. Il est possible qu'après translocation intestinale, via le sang, les bactéries traversent le placenta. On sait que les cellules dendritiques vont piocher des bactéries dans la lumière intestinale, et que ces cellules migrent dans les organes lymphoïdes[16],[17]. La translocation bactérienne semble accentuée au cours de la grossesse chez les souris[18]. L'inflammation gingivale et la périodontite faciliteraient le passage bactérien par voie sanguine[19].

 Il est assez captivant de penser que l'exposition du fœtus aux antigènes microbiens explique le développement assez précoce de son système immunitaire fonctionnel… qui est en place au troisième mois de grossesse (présence des lymphocytes CD4+, CD8+). On a montré que les cellules fœtales T étaient fortement réactives aux stimulations et qu'elles requéraient le contrôle d'un important pool fonctionnel de Treg (régulatrices) FOXP3[20]. Curieusement, ces cellules Treg fœtales semblent être informées par nombre de cellules maternelles traversant le placenta, et induisent une tolérance spécifique aux antigènes[21]…! Les cellules mononucléaires sanguines maternelles véhiculent des bactéries entières (ou bien leur matériel génétique) avec une diversité et une fréquence plus élevée durant la grossesse(18). Alors que quelques unes de ces signatures bactériennes sont retrouvées dans les selles des enfants, il est fascinant de spéculer que le transfert d'antigènes microbiens in utero pendant le développement du fœtus déclenche une réponse immunitaire équilibrée chez le nouveau-né, face à l'établissement rapide du microbiome du post-partum ! Ce qui est particulièrement intrigant dans le contexte de bactéries connues pour être bénéfiques sur la régulation immunitaire[22],[23], telles les Bifidobacterium et les Lactobacilli. L'ADN de ces probiotiques a été rencontré de manière répétitive dans le placenta humain[24]. Cette réponse immunitaire équilibrée face aux commensaux chez le fœtus est en flagrant contraste avec celle, déséquilibrée, observée après exposition in utero aux bactéries pathogènes. Par exemple, la colonisation par Ureoplasma altère la muqueuse et/ou le milieu immunitaire du fœtus (et du nouveau-né) ; elle constitue un sérieux facteur de risque post-natal (entérocolite nécrosante souvent mortelle, complication habituelle de la prématurité). On ne sait pas si ce sont les produits bactériens qui affectent directement le développement, ou bien si ce sont les réponses inflammatoires à l'interface mère-fœtus qui déterminent des déséquilibres immuns et amorcent des réponses dangereuses à des déclencheurs post-nataux.

 On connaît encore bien peu le nombre et les identités des microbes qui traversent le placenta, si elles persistent chez l'enfant, et si leur présence a des conséquences à long terme. On ne sait quasiment rien non plus en ce qui concerne les virus et les Archaebactéries (bactéries très différentes des bactéries communes, à la fois dans leur génétique, leur structure et leur métabolisme).

 L'approvisionnement maternel en microbes par voie interne est largement répandue dans le règne animal, et indique que la transmission des symbiontes représente un avantage évolutif ancien, y compris chez les humains. On ne peut ignorer de ce fait que l'exposition microbienne de l'utérus est probable et représenterait même une facette universelle de la grossesse, en servant de première inoculation bactérienne bénéfique avant la naissance. En tous cas, il semble que la transmission bactérienne par voie vaginale soit la seule à déterminer un système immunitaire mature et compétent dans la descendance. Les enfants nés sous césarienne développent beaucoup plus de rhinites allergiques, d'asthme, de maladie cœliaque, de diabète de type 1, de maladies chroniques inflammatoires de l'intestin et de maladies auto-immunes[25],[26],[27],[28]. D'autre part, on sait que le microbiote vaginal change au fur et à mesure de l'avancée en âge de grossesse[29], il devient moins diversifié mais s'enrichit en certains Lactobacilles.

 Le lait humain lui aussi montre des changements de composition bactérienne au cours du temps de l'allaitement[30],[31],[32], comme si l'enfant était préparé progressivement au sevrage et à l'alimentation solide. Mais puisque les techniques basées sur l'ADN ne font pas la différence entre les bactéries tuées et les vivantes, le nombre et l'identité des bactéries détectées doivent être pris avec réserve. L'origine des bactéries "internes" du lait est un mystère. Si certainement il existe un reflux microbien depuis la cavité orale de l'enfant au cours de la tétée[33],[34], la présence d'anaérobies suggère une voie de passage interne entéro-mammaire (via les cellules dendritiques). En effet, on a retrouvé les mêmes souches microbiennes dans les cellules élaborant le lait, les cellules sanguines et les échantillons de selles issues de femmes enceintes. Il en est de même pour l'intestin, les cellules caliciformes[35], les cellules dendritiques[36],[37],[38] et les cellules M[39] peuvent laisser passer les microbes vers le fœtus. On s'est aperçu que le microbiome placentaire ressemblait davantage au microbiome buccal adulte qu'à celui de l'intestin, de la peau, du vagin et d'autres zones corporelles. Mais toutefois les différences entre microbiome buccal et placentaire n'ont pas été étudiées chez un même individu.

 Si la transmission maternelle de bactéries bénéfiques est fondamentale pour la santé humaine, il est paradoxal que la médecine moderne conçue pour prévenir la mortalité infantile (césariennes et pseudo-laits artificiels) a très probablement contribué à l'éclosion de maladies auto-immunes dans les pays développés. Heureusement que nous avons à disposition les probiotiques !



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